- VÍAS DE INDUCCIÓN

- VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS
Existen dos vías de inducción de apoptosis:

• Vía extrínseca o vía de los receptores de muerte:

originado por la activación de un receptor de muerte en la membrana que induce una trimerización y la formación de un complejo denominado DISC. Este complejo que se localiza en la membrana, recluta a la procaspasa-8 a través de FADD/MORT1 como molécula adaptadora e induce un cambio conformacional en la procaspasa- 8 que resulta en la ruptura de la caspasa-8 y su activación. Actuando directamente e indirectamente con otras caspasas tanto la vía extrínseca como la intrínseca dando origen a la activación de las caspasas ejecutoras 3, 6 o 7 del proceso de muerte celular (Cain K et al, 2002).

 Recientemente se ha descrito un tercer mecanismo que se origina a partir del retículo endoplasmatico, resultando en la activación de las caspasas-12 y 9 (Yuan y Yanke 1999., Rao et al 2001., Rao et al 2002., Rao et al 2002b.,Morishima et al 2002). 

Otros tipos de muerte celular que se han descrito tienen que ver con los lisosomas y la autofagia. La muerte celular lisosomal, se caracteriza por la permeabilización de los lisosomas que contribuye a expulsar al citosol enzimas proteo-líticas como la cathepsina B que altera la permeabilidad de la mitocondria, otro mecanismo lisosomal en la permeabilización envuelve a la generación de especies reactivas de oxigeno (ROS). Una vez en el citoplasma, las enzimas lisosomales contribuyen a la ejecución del programa apoptótico, actuando directamente sobre los sustratos conjuntamente con el señalamiento de las caspasas (Leist y Jaattela, 2001a y b).

 La autofagia es un proceso de muerte celular en el que los organelos y algunas de las partes de la célula son degradados por componentes de la misma célula. Estudios morfológicos y bioquímicos han revelado que porciones del citoplasma son secuestradas por una doble membrana que forma una vacuola (autofagosoma) originaria del retículo endoplasmico (RE) (Dunn, 1990). La naciente vacuola autofágica se puede fusionar con lisosomas preexistentes, endosomas o elementos del aparato de golgi formando una vacuola degradativa conocida como autolisosoma (Dunn 1990., Aubert et al,

 1996). Además se ha visto que el neurotransmisor sustancia P y su receptor neurokinina 1 (NK1 R), inducen una muerte celular programada no apoptótica que se caracteriza por la presencia de vacuolas en el citoplasma, donde no hay actividad de caspasas y existe una pérdida de la fragmentación nuclear (Castro-Obregón et al, 2002).

• Vía intrínseca o vía de la mitocondria

la mitocondria expulsa el citocromo c debido a una variedad de señales extra e intracelulares de estrés, como el oxidativo, Apaf-1, junto con la caspasa 9 y el citocromo c liberado de la mitocondria, que conforman un complejo denominado apoptosoma, elemento central en la maquinaria apoptótica intrínsica. 

Apaf-1 es una proteína que consiste en 3 dominios, el primero; tiene un dominio CARD en el extremo amino-terminal, que le permite interactuar específicamente con la procaspasa-9. En la región media presenta 50% de similitud con la secuencia primaria de CED-4, la proteína pro-apoptótica de C. elegans. Dentro de esta región conservada se encuentra un segundo dominio de unión a nucleótidos, esencial para la función de Apaf-1 como Ced-4. Mutaciones en este dominio que destruyen la unión de ATP/dATP no pueden inducir apoptosis. En la región carboxilo-terminal, Apaf-1 tiene varias repeticiones del tercer dominio de interacción de proteínas WD-40, esenciales para regular la interacción de Apaf-1 con la procaspasa-9. Mediante el estudio de ratones con mutaciones nulas en los genes de Apaf-1, caspasa-3 y caspasa-9 se ha encontrado in vivo que la activación de la caspasa-3 se inicia por un daño a la mitocondria que permite la liberación del citocromo c, el cual se acopla a Apaf-1 y activa a la caspasa- 9 que a su vez activa a otras caspasas conocidas como caspasas ejecutoras.

INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS